给大脑装“开关”：失明、抑郁、慢性疼痛、帕金森、阿尔茨海默的前沿科学和疗法

失明多年的人，重新感受到光是怎样一种体验？癫痫、慢性疼痛，竟是大脑的神经活动失控？精准调节脑信号，我们有机会改变抑郁症、帕金森、阿尔茨海默病的治疗方式吗？ 这一期，我邀请到 北京脑科学与类脑研究所所长、北京生命科学研究所资深研究员罗敏敏教授 ，一起聊聊神经科学最前沿的探索，看看科学家们正在寻找的脑“开关”！ —点击收听本期— 罗敏敏 北京脑科学与类脑研究所所长、 北京生命科学研究所资深研究员 本期内容来自菠萝最新音频播客，更多内容请移步「小宇宙」App，搜索关注「菠萝健康派」，解锁更多话题和互动～ 菠萝：我看到一个特别惊人的案例：有人失明十几年，接受你们的基因治疗后，居然又能看见光了。这是怎么发生的？ 罗敏敏教授： 这个方法叫光遗传学。简单说，就是让一个本来对光没反应的神经细胞，表达一个对光敏感的受体，这样光就能激活它了。光遗传学在神经科学领域用得非常多，现在几乎成了每个实验室必备的工具。 这个技术当初开发时，就设想用于治疗盲人。因为有相当一部分盲人，感光细胞（视锥细胞或视杆细胞）因为基因缺陷、炎症或后天因素丢失了，视网膜失去了对光的反应。但他们后面的神经节细胞还在，仍然有能力把信号传到大脑。所以，如果你能让剩下的这类细胞重新获得对光的反应，患者就能重新感知光线。2021年，《自然·医学》发表了一项研究，瑞士洛桑的科学家把一个对红光敏感的受体（叫Chrimson）表达到两名患者眼睛里，患者确实获得了一点光感，能感知门、手机、斑马线等，但需要戴一副特制眼镜，把外界图像转换成强红光照射到视网膜上。 在我们自己实验室的光遗传学研究中，自己也开发工具。几年前，我们在研究中发现了一个对光超级敏感的受体：来自鸡的"第五号视蛋白"（cOpn5）。这个受体在环境中普通光线就能激活。我们对它的敏感度做了对比，比Chrimson大约强100倍。这意味着患者不需要戴护目镜或强光照射，正常光线就可以。 用腺相关病毒作为载体，可以把cOpn5表达在盲人视网膜里。手术很简单，就是玻璃体注射。在剂量合适的情况下，我们看到了非常让人震惊的效果： 有些失明多年的患者重新看见了东西，能看清女儿的脸、能煮饺子、逛公园，生活质量有了很大提升。 当然，他们还看不了电影，但对他们的生活已经是巨大的改善。 菠萝：失明有不同原因，有的是感光细胞不行，有的是视神经不行。您的技术主要是针对前者？ 罗敏敏教授： 对。如果视神经本身萎缩了（比如青光眼晚期、糖尿病引起的视神经病变），光遗传学帮助不大。但对于视网膜色素变性、先天性黑蒙症、甚至干性老年黄斑病变，这些患者的视神经是好的，只是感光细胞不行，他们获益会很大，中国这类患者加起来可能有几百万。 菠萝：你们放进眼睛的是鸡的蛋白？人没有吗？ 罗敏敏教授： 人和小鼠都有这个蛋白，但奇怪的是，序列相差很小，功能却完全相反：人的版本是抑制性的，光一照细胞反而被抑制了；而鸡的版本是兴奋性的。进化上为什么会有这种差异，我们目前还不完全理解，可能像阑尾一样，进化中失去了原有功能但还保留着。 菠萝：看到实验结果时，您意外吗？ 罗敏敏教授： 说实话不太意外。前期动物实验效果比人更强。小鼠视网膜前有一层"内界膜"，会阻挡病毒扩散，但人的这层膜比小鼠厚十倍左右，可能影响效率。我们正在改进，2.0版应该比1.0版更好。目前我们在中国和美国都申报了临床试验。安全性已验证没问题，效果还有提升空间。 菠萝：除了视力，基因治疗还能干很多事吧？ 罗敏敏教授： 目前我们做的大部分管线其实针对脑疾病：癫痫、难治性疼痛、帕金森症、强迫症、甚至毒品成瘾，都在推进。 菠萝：先聊聊癫痫吧。一个基因怎么控制癫痫？ 罗敏敏教授： 中国约有1000万癫痫患者。癫痫的本质是大脑局部神经细胞过度兴奋。 脑子里面的神经控制，就像世间的一切万物一样，有阴有阳，阴阳要平衡。 兴奋和抑制在脑子里也是有两种神经递质，二者有一个动态的平衡。如果过度兴奋了，那就会导致难以控制的神经活动。如果是运动皮层过度兴奋，就会全身抽搐；视觉皮层过度兴奋就会有幻视；海马体癫痫能失忆、失去意识。癫痫又分全脑的癫痫和局灶的癫痫，大约三分之二是局灶性癫痫，虽然可能会扩展到全脑，但是它的起点是固定脑区的局部过度兴奋。有的是发育的时候出了问题，有的是后天的病毒感染、外伤、脑震荡、脑出血、钙化等导致局部神经细胞过度兴奋。 目前治疗癫痫主要是有几款药，机制都是把神经细胞的活动给压下来，或者直接激活一个受体来抑制神经细胞的活动，或者抑制兴奋性递质的释放，或者抑制一个钙离子通道，总之都是为了把脑子的活动给降下来。大约对三分之二的患者是有效的，也有三分之一的患者是药物无效的难治性癫痫，以前对于这三分之一的患者一般是采取损毁手术：找到癫痫灶，把那片脑区烧掉，但损毁的代价是功能丧失，比如，如果把双侧海马损毁掉，人就不能形成新记忆；运动皮层